大B细胞淋巴瘤（LBCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的常见亚型，多数患者可经标准免疫化疗方案后达到治愈，但仍有约40%患者一线治疗后面临复发/难治（R/R）困境[1]。LY007细胞注射液是我国自主研发的一款靶向CD20的嵌合抗原受体T（CAR⁃T）细胞疗法，有望为LBCL患者提供全新治疗选择。
美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2024年5月31日-6月4日在芝加哥召开，作为一年一度的全球肿瘤界盛会，会议展示肿瘤的临床最新研究成果，并讨论当前国际先进的治疗方法。隆耀生物在本届ASCO年会上以壁报展示的形式公布了LY007细胞注射液治疗B-NHL的最新临床研究数据，该研究的leading PI上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授在会议现场壁报前进行了详细介绍，医脉通特别对此进行报道，并邀请了江苏省人民医院李建勇教授、隆耀生物轮值总裁兼CMO朱宇翔先生接受采访，结合LBCL的治疗现状对LY007细胞注射液的创新性及临床研究数据进行深入解读，以飨读者。
会场直击
赵维莅教授在壁报介绍中表示，LBCL具有侵袭性强和预后差的特点，已获批的靶向CD19的CAR-T细胞产品为患者提供了良好治疗选择，但治疗后约33%的患者可能产生耐药[2]，且存在约60%的复发率[3]。因此并非所有患者都能从CD19 CAR-T细胞疗法中获益，其预后和生存情况仍存在未满足的需求。
CD20表达于成熟未分化B细胞表面，在B细胞表面极少隐匿、修饰或脱落，在抗原覆盖率和特异性上与CD19相当，而表达稳定性更好，可能减少或避免目前靶向CD19的CAR-T细胞治疗中出现的抗原丢失、脱靶毒性等问题。
LY007细胞注射液为使用慢病毒载体进行遗传修饰的靶向CD20的新型CAR-T细胞注射液，其在CAR结构中引入独立的共刺激信号受体OX40（图1）。实验证明该结构能够减少T细胞耗竭，使CAR-T细胞增殖更快，杀伤能力更强，释放更多的效应因子，从而在有效性和安全性两个方面提高CAR-T性能。药效动力学数据也验证了其在体内的良好扩增和显著的抗肿瘤作用。
图1. LY007的CAR结构示意图
对于CD19 CAR-T细胞治疗失败的患者，现有治疗手段获益有限，更换靶点的细胞治疗可能是可行且有效的治疗手段，靶向CD20的CAR-T细胞治疗可为这部分患者提供新的治疗选择。目前全球范围内靶向CD20的CAR-T细胞疗法均处于早期研发阶段，LY007细胞注射液在同类产品中进度领先。此次会上公布的有效性及安全性数据，为LY007细胞注射液从LBCL后线向二线甚至高危一线继续探索，以及滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤适应症的开发树立了信心。
该临床研究[4]是单臂、开放、“3+3”剂量递增的临床研究，共设置3个剂量水平（图2）。关键入排条件是根据WHO 2016标准经细胞学或组织学确诊的CD20阳性R/R B-NHL患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和转化型滤泡性淋巴瘤（TFL）。
图2. 研究设计
截至2023年12月25日，有9例患者接受了3个剂量水平的单次LY007细胞注射液治疗，中位随访时间为5.09（0.92-18.10）个月。在接受治疗的患者中，78%（7/9）在先前的治疗后复发，89%（8/9）的受试者伴结外受累病灶，78%（7/9）的受试者国际预后指数（IPI）评分≥2，44%（4/9）的受试者最大病灶长径≥5 cm，其中两例受试者>8 cm。受试者基线特征见表1。
表1. 受试者基线特征
可评估疗效的患者在第28天的ORR和CRR分别为67%（6/9）和33%（3/9），第3个月的ORR和CRR为83%（5/6）和67%（4/6）。9例受试者最佳ORR为89%（8/9）（表2和图3）。
表2. 疗效评价
备注： 6例可评估病例；ORR 客观缓解率；CR 完全缓解
图3. DOR泳道图
迄今为止，最长持续缓解时间为12.3个月。6个月总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）分别为100%和88.9%。
其中1例受试者为难治性DLBCL伴骨、前列腺、右精囊、右睾丸侵犯，既往接受过4线治疗，同时存在高IPI评分、Ⅳ期、三表达等多重高危因素，预后不良且治疗更棘手，在接受LY007细胞注射液治疗前肿瘤负荷高，基线SPD 120cm²，回输后第12个月SPD 0.5cm²（图4）。总体疗效评估从回输后D28至M12，均为CR。
图4. CR受试者PET-CT
安全性方面，LY007细胞注射液总体耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。有6例患者发生1-2级的细胞因子释放综合征（CRS）。未报道免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或≥3级CRS。没有患者因不良事件（AE）死亡。受试者在接受LY007细胞注射液后未发生严重的低丙种球蛋白血症，经过静脉注射人免疫球蛋白后可较快恢复（表3）。相较既往报道的靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品，B细胞再生障碍的持续时间较短，受试者在获得缓解的同时能够较快地恢复自身免疫，避免严重感染的发生。因此，LY007细胞注射液并未出现严重的非预期AE，具备与同类产品相似的安全性，且随着剂量递增未出现更高的安全风险。
药代动力学方面，所有3个剂量组的受试者都具有良好的CAR-T细胞扩增和长期存续性，特别是在高剂量组中，在第11天达到了93750拷贝/μg DNA的最高平均细胞拷贝数，并且截止投稿ASCO日期仍然可以检测到（图5）。
图5. 药代动力学
该Ⅰ期临床试验结果证明，LY007细胞注射液具有良好的耐受性和疗效。同时，在肿瘤负荷高（如结外受累病灶多和最大病灶长径≥5cm）的患者中也观察到良好的疗效反应。因此，对于复发/难治B-NHL患者人群，LY007细胞注射液将能够提供差异化的CAR-T细胞治疗，从而提供更多治愈的机会。
LBCL的一线治疗通常应用基于利妥昔单抗的免疫化疗方案，但约40%的患者仍无法从传统治疗中获益。已获批的CD19 CAR-T细胞疗法也为患者提供了有效的后线治疗选择，但部分患者仍面临治疗无效或复发风险。近年来抗体药物偶联物和双抗等新型药物的出现为R/R LBCL治疗带来了新机遇。然而，此类疗法常需进行多次给药，同时在疗效上也存在提升的空间。
综合现有的治疗手段，存在高肿瘤负荷、TP53突变、结外病灶等高危因素的患者仍是临床治疗的难点，LY007细胞注射液或为CD19 CAR-T治疗失败患者的治愈创造了新的可能。其研发基于差异化思路，通过改造CAR结构，引入OX40和4-1BB双共刺激域，该结构能够减少T细胞耗竭、增强CAR-T细胞的增殖和杀伤能力，促使更多的效应因子释放，从而提高CAR-T的安全性与有效性。对于R/R LBCL患者人群，单一靶点的细胞治疗产品难以满足所有治疗需求，LY007细胞注射液提供了一种差异化CAR-T细胞疗法，为CD19治疗无效的患者提供新治疗选择。I期研究数据显示，LY007细胞注射液对于伴有高危因素的R/R LBCL患者展现出确切的疗效，为患者带来希望的曙光。
隆耀生物是一家致力于肿瘤免疫细胞药物研发的自主创新企业，拥有国内第一款申报并获批CD20靶点临床的CAR-T细胞药物——LY007细胞注射液，正在上海交通大学医学院附属瑞金医院、江苏省人民医院开展临床研究。隆耀生物拥有基于完全自主知识产权的CD20靶点药物管线、自研OX40共刺激域信号平台及通用型CAR-T技术，LY007细胞注射液可用于R/R B-NHL治疗，其全新的OX40共刺激域设计有助于加强CAR-T细胞在体内的扩增和抗肿瘤能力，有望克服目前获批的CAR-T细胞治疗产品可能由于抗原丢失、CAR-T细胞失能或耗竭造成肿瘤复发的难题。LY007细胞注射液展现出对R/R B-NHL的良好疗效，即使是对于既往CAR-T治疗失败的患者，也具有较高的缓解率。
赵维莅教授
主任医师，教授，博士生导师
国家杰出青年科学基金获得者
教育部长江学者特聘教授
科技部万人计划领军人才百千万人才工程国家级人选
上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长
上海市重中之重临床医学中心主任
上海血液学研究所所长
中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长
中国病理生理学会理事，实验血液学专委会秘书长
中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席
李建勇教授
南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)
A类特聘教授、淋巴瘤中心主任、博士生导师、博士后合作导师
研究方向：淋巴瘤基础研究及临床转化
中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
CSCO淋巴瘤专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医师协会血液科医师分会会长
江苏省医学会血液学分会第七届主任委员
江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员
南京医学会血液学分会主任委员
中国血液病专科联盟副理事长
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员
朱宇翔先生
参考文献：
[1] Arboe B, Olsen MH, Gorlov JS, et al. [J]. Clin Epidemiol. 2019,11:207-16.
[2] Atilla PA, Atilla E. [J]. Transl Oncol. 2022,22:101459.
[3] Alarcon Tomas A, Fein JA, Fried S, et al. [J]. Leukemia. 2023,37(1):154-163.
[4] Zixun Yan, et al. 2024 ASCO. Abstract 7027.