2024ASH｜赵维莅、李建勇教授：隆耀生物新型靶向CD20 CAR-T LY007细胞注射液突破R/R LBCL治疗瓶颈，点亮生命之光
发布时间：2024-12-14 11:12:52

大B细胞淋巴瘤（LBCL）是最常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，创新的CAR-T疗法在LBCL的治疗中已经占据了不可替代的地位，但目前不少LBCL患者在靶向CD19 CAR-T治疗后面临疾病复发或进展的困境，尤其是伴有高肿瘤负荷、结外受累多、IPI评分高和年龄>65岁等高危因素的患者1-3。对于既往接受靶向CD19 CAR-T治疗失败的患者，现有的治疗手段对患者获益受限。更换靶点的细胞治疗可能是更有效的治疗手段，新型靶向CD20的CAR-T LY007细胞注射液可为伴有高危因素、既往靶向CD19 CAR-T治疗失败的患者提供新的治疗选择。


在备受瞩目的第66届美国血液学会（ASH）年会上，新型靶向CD20 CAR-T细胞治疗产品LY007细胞注射液治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的临床研究更新数据通过壁报展示的形式公布（Poster 4822）4。医脉通特邀该研究的leading PI上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授及其团队、江苏省人民医院李建勇教授、隆耀生物CMO朱宇翔先生，结合LBCL的治疗现状深入剖析LY007细胞注射液的治疗潜力，以飨读者。

ASH现场直击

该研究的leading PI赵维莅教授与隆耀生物CMO朱宇翔先生

赵维莅教授表示，目前复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的治疗面临耐药性和疾病复发等挑战5，尤其是对于高肿瘤负荷、结外受累多、IPI评分高和年龄>65岁患者1-3。超过60%的复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在接受靶向CD19 CAR-T治疗后进展或无应答3。此外，CAR-T细胞治疗后的非复发死亡率（NRM）是评估治疗安全性的关键指标，感染是当前获批CAR-T细胞产品中NRM的主要驱动因素（占50.9%），这表明需要临床监测和管理策略来降低感染风险并改善患者预后6。因此，R/R LBCL仍然迫切需要新的治疗方法。


LY007是一种新型的靶向CD20 CAR-T细胞注射液，含有抗原非依赖性OX40共刺激信号分子和4-1BB共刺激结构域。LY007可增强多种信号通路（Bcl-2、NF-κB、AKT、MAPK）的激活，改善CAR-T细胞对肿瘤微环境的适应，减少CAR-T细胞的凋亡和耗竭，增强CAR-T细胞扩增、延长CAR-T细胞存续时间，可有效解决现有CD19-CAR-T因存续时间短、免疫逃逸导致肿瘤复发的不足。


图1 LY007的CAR结构示意图

LY007细胞注射液治疗B-NHL的Ⅰ期临床研究：初步疗效与安全性令人鼓舞

一项单臂、开放、“3+3”剂量递增的Ⅰ期临床研究，探索了新型靶向CD20 CAR-T产品LY007细胞注射液在R/R B-NHL患者中的疗效及安全性，并确定5.0 × 106 cells/kg剂量组进行剂量拓展。

图2 研究设计

此次ASH会议披露的更新数据显示4，截至2024年6月研究共纳入12例CD20阳性R/R B-NHL患者，其中1例既往接受靶向CD19 CAR-T治疗失败且ASCT治疗后复发。12例患者大多伴有预后不良因素，10例（83%）有结外受累病灶，其中4例（33%）累及≥2处结外病灶，1例累及肾上腺。5例患者（42%）既往接受了≥3线治疗，8例患者（67%） IPI评分≥2分，42%的患者最大肿瘤长度≥5cm，其中2例最大肿瘤长度≥8cm。上海交通大学医学院附属瑞金医院盛凌霜教授在壁报介绍中表示，大包块/高肿瘤负荷很可能预示着CAR-T治疗的失败，但LY007仍取得不错的整体疗效，目前患者最长缓解时间已超过2年。

表1 基线特征

*Two of the subjects had maximum tumor length ≥8 cm.

PMBCL=primary mediastinal B-cell lymphoma.


安全性方面，LY007细胞注射液总体耐受性良好，在研究期间即使剂量水平增加也没有观察到剂量限制性毒性（DLT）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和≥3级细胞因子释放综合征（CRS）。

盛凌霜教授表示，在靶向CD19 CAR-T治疗过程中，很多患者会发生低免疫球蛋白血症，并且患者可能需要长期补充免疫球蛋白以预防感染的发生，部分患者即使疾病控制得很好，仍可能因为感染死亡，因此临床上需特别关注低免疫球蛋白血症的发生。而LY007相较靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品，引起B细胞发育不全、低丙种球蛋白血症的发生率和严重程度较低，发生的低丙种球蛋白血症均为1-2级且持续时间较短，有2例低丙种球蛋白血症患者（2/3）接受IVIG治疗3或5天，并在0-11天内康复，感染发生率低，没有患者出现与低丙种球蛋白血症相关的感染导致的非复发死亡（NRM）。

表2安全性评价

SAE=severe adverse event; SAR= severe adverse reaction; DLT=dose limiting toxicities; AESI=Adverse Event of Special Interest; CRS=cytokine release syndrome; ICANS=immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome


在疗效方面，12例患者接受LY007细胞注射液输注后，最佳总缓解率（ORR）为92%，最佳完全缓解率（CRR）为67%，3个月时ORR为73%，CRR为55%。值得注意的是，1例肿瘤长达8.6cm、伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的患者在3个月时达到CR，1例靶向CD19 CAR-T治疗失败和ASCT后复发的患者也在3个月时达到CR。实现缓解的患者可持久缓解，58%的患者缓解持续时间(DoR)超过3个月，有1例患者24个月时依然为CR。缓解也随之转化为生存获益，研究显示中位随访7.2个月时，中位DoR、中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)尚未达到。

图3 肿瘤评估泳道图

72.7%（8/11）的患者靶病灶SPD变化的最佳百分比较基线下降了50%以上，其中87.5%（7/8）的患者达到CR。在这7例达到CR的患者中，85.7%（6/7）的患者实现了持续缓解。

图4 肿瘤大小变化瀑布图

药代动力学（PK）数据显示，3个剂量组的患者都具有良好的CAR-T细胞扩增和长期存续性，尤其DL3组患者外周血中CAR-T细胞峰值中位数为43,200拷贝数/μg DNA，中位第11天达峰，最高平均细胞拷贝数在第11天达到；DL2组患者在第264天时、DL3组患者在第180天时仍可在体内检测到CAR-T细胞。

图5 CAR-T细胞扩增和持久性

综上所述，LY007细胞注射液在三个剂量水平下均表现出良好的安全性、有潜力的疗效和良好的PK特性，即使在预后不良的患者中也是如此，包括伴有结外受累多、大包块、高LDH水平、高IPI评分、年龄≥65岁以及既往接受过靶向CD19 CAR-T治疗失败和自体造血干细胞移植（ASCT）后复发的患者。既往接受靶向CD19 CAR-T治疗失败的患者，接受挽救性化疗、双抗等治疗手段获益受限，更换靶点的细胞治疗可能是更有效的治疗手段，靶向CD20的CAR-T治疗可为这部分患者提供新的治疗选择，并有望改变LBCL的治疗格局。



医企新视角

  李建勇教授

CAR-T疗法已经成为LBCL重要的治疗选择，目前获批产品均为靶向CD19 CAR-T疗法，超过60%的DLBCL患者在接受靶向CD19 CAR-T治疗一年后出现复发或难治3，CAR-T细胞治疗后无效/进展可能的原因主要为CD19抗原逃逸，这可能是由于CAR FMC63单链片段可变区(scFv)识别表位的选择性丢失或肿瘤细胞表面完整CD19丢失7。在靶向CD19 CAR-T治疗后部分患者显示无效、高复发率，CAR-T细胞回输后早期复发的高危因素包括原发性难治、早期复发、结外病灶≥2个、高肿瘤负荷（LDH偏高、总肿瘤代谢体积大）、TP53突变等8，无法从中获益的患者预后和生存情况仍不容乐观，这些LBCL应用CAR-T治疗的未尽之需亟待解决。

此外，CAR-T细胞治疗后的长期生存质量也是重要的考量点，其中NRM是评估治疗安全性的关键指标，感染是所有获批CAR-T细胞产品中NRM的主要驱动因素（占50.9%），这表明未来的研究应侧重于提高疗效，同时尽可能降低毒性和NRM6。现有的CAR-T细胞临床试验主要选择CD19和CD20抗原作为B细胞恶性肿瘤的靶标9，CD20可在90%以上的B细胞淋巴瘤中表达，相较于CD19表达更为稳定，可能减少或避免目前靶向CD19 CAR-T细胞治疗中出现的抗原丢失、脱靶毒性等问题，是B细胞淋巴瘤治疗的可靠靶点。目前公布数据显示，LY007细胞注射液总体缓解率高，耐受性良好，PK数据也验证了其在体内的扩增和发挥的抗肿瘤作用1。新型靶向CD20 CAR-T疗法在R/R LBCL领域显示出了巨大的潜力，也许未来会成为这部分预后不良患者新的治疗选择，甚至可能探索靶向CD20 CAR-T疗法与免疫调节剂或抗体疗法联合应用，来改善R/R LBCL患者的生存预后及生活质量10。


隆耀生物CMO朱宇翔先生


从此次ASH年会提交的研究摘要可以感受到细胞治疗仍处于蓬勃发展阶段。上海隆耀生物自成立以来致力于肿瘤细胞免疫药物的创新研发，当前已布局CAR-T、UCAR-T细胞疗法等十余条产品管线，覆盖血液肿瘤、实体瘤、自身免疫性疾病等领域，拥有我国首款获批进入注册临床的靶向CD20 CAR-T产品LY007细胞注射液。得益于CD20靶点的差异化选择和OX40共刺激信号分子的创新引入，LY007细胞注射液更进一步满足了目前的临床需求。其OX40共刺激域设计有助于改善肿瘤微环境，有效增强CAR-T细胞的扩增和肿瘤杀伤能力，增强CAR-T细胞的抗耗竭和存续时间。


继今年6月亮相ASCO大会后，LY007细胞注射液再次登上国际学术舞台，此次ASH更新数据涵盖了剂量爬坡和剂量拓展12例受试者的安全性、有效性和药代动力学数据。从有效性上可以观察到，入组患者缓解率高，在疾病缓解深度和抑制肿瘤复发方面也均有显著提升。安全性上，没有发生DLT、ICANS和≥3级的CRS，总体耐受性良好，特别是低丙种球蛋白血症发生率低、发生级别低、持续时间短，可有效提升患者长期生存质量。LY007细胞注射液的出现为临床提供了一种差异化的创新CAR-T疗法，也为靶向CD19治疗无效的患者提供了新的治疗选择。

赵维莅 教授

  • 主任医师，教授，博士生导师

  • 国家杰出青年科学基金获得者

  • 教育部长江学者特聘教授

  • 科技部万人计划领军人才百千万人才工程国家级人选

  • 上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长

  • 上海市重中之重临床医学中心主任

  • 上海血液学研究所所长

  • 中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长

  • 中国病理生理学会理事，实验血液学专委会秘书长

  • 中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

  • 致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《The New England Journal of Medicine 》《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》《LANCET HAEMATOL》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》等国际权威杂志发表文章110余篇，总影响因子超过1500。相关成果以第一完成人获国家科学技术进步奖二等奖1项，省部级一等奖6项，获国家发明专利15项，主持国家科技部重点研发计划、863 重大项目、国家自然科学基金重点项目多项。先后荣获 “全国卫生系统先进工作者”、“全国三八红旗手”、中国青年女科学家奖、EBMT青年领袖奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢生命科学奖、上海市科技精英等多项荣誉

盛凌霜 教授

  • 上海交通大学医学院附属瑞金医院 国家转化医学中心（上海）

  • 医学博士 主治医师

  • 作为sub-PI参加多项CAR-T研究的1-2期临床试验

  • 以第一作者及通讯作者身份发表多篇SCI论文

  • 主持及参与国家自然科学基金项目

  • 研究方向：恶性淋巴瘤CAR-T细胞免疫治疗


参考文献：

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2. Logue, J.M., et al. Curr. Treat. Options in Oncol. 22, 112 (2021).

3. Alarcon Tomas A, et al. Leukemia. 2023;37(1):154-163.

4. 2024 ASH Poster 4822.

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6. Viktoria Blumenberg, et al. Nat Med . 2024 Aug 30

7. Arnon Nagler,et al. How I treat refractory/relapsed diffuse large B-cell lymphomas with CD19-directed chimeric antigen receptor T cells.Br J Haematol . 2023 Mar 14.

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9. Cordas Dos Santos DM, et al.A systematic review and meta-analysis of nonrelapse mortality after CAR T cell therapy.Nat Med . 2024 Jul 8.

10. Tan Su Yin E, Hu YX, Huang H. The breakthrough and the future: CD20 chimeric antigen receptor T-cell therapy for hematologic malignancies. ImmunoMedicine. 2022; 2:e1039.