淋巴瘤是血液淋巴系统发病率最高的 恶性肿瘤，在我国恶性肿瘤死亡率中位居 第 10 位。根据美国 GLOBOCAN 官方统 计，2022 年全球非霍奇金淋巴瘤 （NHL）患 者新增 55.3 万人，其中中国新增约 8.08 万 人。B-NHL（B 细胞非霍奇金淋巴瘤）是来 源于 B 细胞的非霍奇金淋巴瘤，其中，DLBCL（弥漫大 B 细胞淋巴瘤）是 B-NHL 中 的一个常见亚型，属于侵袭性的 B 细胞淋 巴瘤，需尽早治疗。 CD20 分子是一种 B 细胞表面的特异 性膜蛋白，该分子抗原表位表达于前 B 淋 巴细胞和成熟 B 淋巴细胞中而不表达于造 血干细胞、浆细胞，超过 95%的 B 淋巴细胞 瘤都有 CD20 的表达。 CD20 分子没有已知的天然配体干扰 其与抗体的结合，并且 CD20 与抗体结合 后无显著内化和脱落，也不因与抗体结合 而发生抗原调变，从而成为治疗 B 细胞淋 巴瘤的理想靶点。在实践层面，全球首款获 FDA 批准的 CD20 单抗利妥昔单抗是 DLBCL 一线标准治疗 R-CHOP 方案的基石。 近年来，随着 CAR-T 治疗技术发展，新 靶点的 CAR-T 治疗产品不断涌现，CD20 CAR-T 疗法赛道也逐渐“小荷露出尖尖角”。

补 CD19 靶点短板

如今，随着技术的发展，抗体偶联药 物、双克隆抗体、CAR-T 疗法等逐渐成为 DLBCL 的重要治疗选择。在 CAR-T 疗法 赛道，针对该病的获批产品均为靶向 CD19 CAR-T 疗法。 然而，超过 60%的复发或难治性 DLBCL 患者在接受靶向 CD19 CAR-T 治疗后 无应答或进展，可能的原因包括：CD19 编 码基因的点突变和 / 或蛋白的表达下调造 成抗原丢失；淋巴细胞耗竭不充分和 T 调 节细胞的抑制作用降低了 CAR-T 细胞的 有效性；由于先前化疗和肿瘤微环境变化 造成的 CAR-T 细胞的耗竭。 实际上，靶向 CD19 CAR-T 治疗后部 分患者显示无效、高复发率，CAR-T 细胞回输后无效或早期复发的高危因素包括原 发性难治、早期复发、结外病灶≥2 个、高肿 瘤负荷 （LDH 偏高、总肿瘤代谢体积大）、 TP53 突变等，无法从中获益的患者预后和 生存情况仍不容乐观，这些 LBCL CAR-T 治疗中未被满足的需求亟待解决。 此外，CAR-T 细胞治疗后的长期生存 质量也是重要的考量点。其中，非复发死亡 率（NRM）是评估治疗安全性的关键指标。 感 染 是 所 有 获 批 CAR-T 细 胞 产 品 中 NRM 的主要驱动因素 （占 50.9%），这表 明，未来的研究应侧重于提高疗效，同时尽 可能降低毒性和 NRM。 针对以上 CD19 短板的应对策略包括 开发新靶点、多靶点或序贯不同靶点的 CAR-T 疗法、以及优化 CAR 结构设计改 善 CAR-T 细胞的扩增动力学和存续能力。

初代选手摩拳擦掌

目前，CAR-T 细胞临床试验主要选择 CD19 和 CD20 抗原作为 B 细胞恶性肿瘤 的靶标。对于 CD19 CAR-T 治疗失败的 患者，现有的治疗手段对患者获益受限，可 考虑更换靶点的细胞治疗。例如，靶向 CD20 的 CAR-T 治疗可为这部分患者提 供新的治疗选择。 CD20 可在 95%以上的 B 细胞淋巴瘤 中表达，相较于 CD19 表达更为稳定，可能 减少或避免目前靶向 CD19 的 CAR-T 细 胞治疗中出现的抗原丢失、脱靶毒性等问 题，是业界关注的 B 细胞淋巴瘤治疗靶点。 目前，全球靶向 CD20 的 CAR-T 细胞 治疗均处于早期研发阶段。在国内，进展较 快 的 是 隆 耀 生 物 CD20 CAR-T 疗 法 LY007，此为国内首款获批进入注册临床的 CD20 CAR-T 疗法。 2024 年 12 月的美国血液学会年会上， LY007 更新的数据显示，入组患者缓解率 高，最佳总缓解率（ORR）为 92%，最佳完全 缓解率（CRR）为 67%。在疾病缓解深度和 抑制肿瘤复发方面均有显著提升，中位随访 7.2 个月时，中位缓解持续时间（DOR）、中 位无进展生存期 （PFS） 和中位总生存期 （OS）尚未达到。 安全性上，没有发生剂量限制性毒性 （DLT）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征 （ICANS）和≥3 级的细胞因子释放综合征 （CRS），特别是低丙种球蛋白血症的发生率 较低、且持续时间较短，总体耐受性良好。为 克服现有治疗手段因感染造成的非复发死 亡率较高的不足，提供了新的解决思路。 在海外，Mustang Bio 公司 CD20 CAR-T 疗法 MB-106 临床进展较快。今年 6 月，公 司披露Ⅰ/Ⅱ期临床试验最新数据。接受该 疗法的华氏巨球蛋白血症（WM）患者的总 缓解率（ORR）高达 90%，其中一位患者持 久完全缓解达 31 个月，这些患者在治疗前 均接受过大量前期治疗。 zamto-cel 为 Miltenyi Biomedicine 公司 CD19\20 CAR-T 疗法，也在今年的 ASH 大会上公布其最新的研究数据。在有效性 上 ，zamto-cel 的 ORR 为 72.9% ，CRR 为 49.2%。安全性上，CRS 发生率为 46%，ICANS 发生率为 17%，其中 4%为 3 级。 从国内外披露的数据来看，靶向 CD20 的 CAR-T 细胞治疗处于较快的发展阶 段。此赛道产品的上市将为患者提供差异 化的治疗手段。 CAR-T 治疗费用高昂，2023 年，根据 市场销售数据推测，我国 CAR-T 治疗市 场渗透率约为 4%~5%，即接受 CAR-T 治 疗人数大于 500 人 / 年。相较于欧美市场， 还存在较大的增量空间。