近年来，随着分子生物学技术的快速发展，淋巴瘤领域取得了诸多突破性进展。其中，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队在该领域的表现尤为亮眼，特别是他们基于精准分型提出的R-CHOP-X方案，受到了国际同行的广泛关注和认可。值此辞旧迎新之际，《肿瘤瞭望-血液时讯》特别邀请到了赵维莅教授，为我们介绍其团队在过去一年中取得的重磅研究成果，旨在启迪临床新思，携手共绘淋巴瘤治疗新篇章。
外周T细胞淋巴瘤精准分型和治疗研究
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于成熟T淋巴细胞的恶性增殖性疾病，占非霍奇金淋巴瘤的10%～15%。生物学行为和临床表现呈现高度异质性和侵袭性，缺乏高效、特异的治疗手段，预后不良。在2024年，赵维莅教授团队有两项研究对此进行了深入探讨，为明确PTCL的分子分型和治疗带来重要参考。
其中一项发表于《Cell Reports Medicine》，论文题目为“Genomic and transcriptomic profiling of peripheral T cell lymphoma reveals distinct molecular and microenvironment subtypes”，即基因组学和转录组学分析揭示了独特的分子和微环境亚型。研究通过对221例PTCL患者的基因组和转录组学的综合分析，描绘了PTCL的遗传景观，从而实现了分子和微环境分型。根据RHOA、TET2、组蛋白修饰和免疫相关基因的突变状态，PTCL被分为4种具有不同基因表达模式、生物学异常和对靶向药物敏感性的分子亚型，即T1、T2、T3.1和T3.2。研究还对微环境转录特征进行无监督聚类，并根据致癌途径的特征激活和免疫群落的组成将PTCL分为4种淋巴瘤微环境亚型，即Tfh 样亚型、炎症亚型、基质亚型和耗竭亚型。该研究为基于PTCL分子和微环境改变的精准诊疗奠定了基础。
另一项GUIDANCE-03研究发表于《The Lancet Regional Health – Western Pacific》，它是一项开放性、多中心2期临床研究，探讨了靶向药物联合CHOP对比CHOP一线治疗新诊断PTCL的疗效和安全性。结果显示，治疗结束时CHOPX组完全缓解率（CRR）优于CHOP组（64.6% vs. 33.3%，OR为0.27，95%CI：0.12～0.64；P=0.004）。中位随访时间为24.3个月（四分位距IQR为12.0～26.7），CHOPX组的中位PFS有所改善（25.5个月 vs. 9.0个月；HR为0.57，95%CI：0.34～0.98；P=0.041）。两组的中位OS相似。CHOPX组最常见的3～4级血液学和非血液学不良事件为中性粒细胞减少症（31例，65%）和感染（5例，10%）。研究提示，靶向药物联合CHOP作为PTCL的一线治疗显示出有效性和安全性。基于生物标志物的治疗策略是可行的，并可能针对PTCL的分子特征产生良好的疗效。
晚期NK/T细胞淋巴瘤一线治疗探索
自然杀伤性T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种CD56 + /cytoCD3+淋巴瘤亚型，具有高度侵袭性。尽管包含天冬酰胺酶的化疗联合放疗在早期NKTCL患者中取得了较好的疗效，但晚期NKTCL患者的治疗仍面临较大挑战，亟需进一步探索新的安全且有效的治疗方案。
赵维莅教授团队开展的一项II临床研究，探讨了抗代谢药物培门冬酶联合PD-1抗体信迪利单抗用于晚期NKTCL的一线治疗，该研究结果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。研究共纳入了22例患者，在第1天接受培门冬酶2500 IU/m²肌肉注射，在第2天接受200 mg信迪利单抗静脉注射，共6个诱导治疗周期，以及信迪利单抗200 mg维持治疗28个周期。结果显示，诱导治疗后的完全缓解率和总缓解率分别为 59%（95%CI：43%～79%）和 68% （95%CI：47%～84%）。中位随访30个月，2年无进展生存率和总生存率分别为 68%（95%CI：45%～83%）和86%（95%CI：63%～95%）。最常见的 3/4级不良事件是中性粒细胞减少症 （32%，n=7） 和低纤维蛋白原血症（18%，n=4），这些不良事件是可控的，不会导致治疗停止。研究提示，无化疗方案培门冬酶联合信迪利单抗在新诊断晚期NKTCL中疗效确切且安全。
弥漫性大B细胞淋巴瘤精准治疗、耐药机制和新型方案探索
基于精准分型的R-CHOP-X方案
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，约占全部非霍奇金淋巴瘤的 25%～50%。DLBCL临床异质性大，需要探索分层治疗策略。
2023年10月，赵维莅教授团队在《Cancer Cell》上发表的GUIDANCE-01研究，通过前期的多组学研究，靶向测序了在DLBCL中的一系列重要基因，并通过排列组合这些基因，开展了国际上首项分子分型驱动的临床研究，探索出了一种高效的精准治疗策略，引起了国际同道的高度关注。研究强调了R-CHOP-X作为一种基于机制的个体化治疗方案的疗效和安全性。为进一步验证R-CHOP+X方案是否对DLBCL各分子亚型均有效，团队牵头在全国范围内进一步开展了更大规模的研究——GUIDANCE-02研究。据赵维莅教授介绍，目前该研究已步入尾声，在不久将会给大家带来该研究的结果。
CAR-T治疗耐药机制
嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞疗法在复发/难治性DLBCL的早期试验中显示出有希望的疗效。然而，其治疗原发难治性DLBCL的疗效尚未得到全面研究，潜在的耐药机制仍不清楚。赵维莅教授团队发表在《Nature Communications》的一项研究对此进行了探讨。
该研究是一项I期、开放标签、单臂临床试验，分析了CD19 CAR-T瑞基奥仑赛（relma-cel）的安全性和疗效。结果显示，在入组的12例患者中，8例发生了4级血液学毒性这一治疗相关不良事件。未发生≥3级的细胞因子释放综合征或神经毒性。单细胞RNA测序发现，在CAR-T细胞治疗前疾病进展的患者中，C1QB表达阳性的巨噬细胞比例有所增加。M2型巨噬细胞的胆固醇排出被发现可通过诱导CD8+ T细胞进入免疫抑制状态，从而抑制CAR-T细胞的细胞毒性，导致其耗竭。在疾病进展期间，巨噬细胞与CD8+ T细胞之间可能会发生相互作用增强，这些相互作用涉及脂质代谢（AFR1-FAS）、免疫检查点激活以及T细胞耗竭（LGALS9-HAVCR2、CD86-CTLA4和NECTIN2-TIGIT）。研究表明，高表达C1QB巨噬细胞的胆固醇外排揭示CAR-T细胞治疗原发难治DLBCL的耐药性。
新治疗方案
01、西达本胺联合R-CHOP方案
2024 ASCO年会上，赵维莅教授团队的一项研究（LBA7003）入选大会最新重磅研究，并由赵维莅教授进行现场报告。该研究是III期DEB研究的中期分析，探讨了西达本胺联合R-CHOP治疗MYC和BCL2双表达（DE）的未经治疗的DLBCL。结果显示，西达本胺组的24个月无事件生存 （EFS）率显著高于安慰剂组（58.9% vs.46.2%；HR 0.68，95%CI：0.49～0.94；P=0.018)；两组经调整的CRR差异为11.1%（95%CI：2.3～20.0；P=0.014）。西达本胺组≥3级血液学不良事件的发生率普遍高于安慰剂组，但大多数患者能够耐受并完成计划的治疗周期。研究表明，西达本胺联合R-CHOP方案是既往未治疗的具有DE的DLBCL患者的一种可行且有效的新方法。西达本胺联合R-CHOP可能成为此类患者的新一线治疗选择。
02、新型CD20 CAR-T细胞治疗
2024 ASH年会上，赵维莅教授团队的一项研究（4822）入选壁报展示，探讨了新型抗CD20 CAR-T细胞疗法LY007在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）中的应用。在这项1期研究中，LY007在剂量高达5.0×10⁶细胞/kg时耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLT）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），RP2D建议为5.0×10⁶细胞/kg。在所有测试剂量水平下，LY007均显示出良好的安全性特征、有前景的疗效和良好的PK特性，最佳总缓解率（ORR）为92%，包括那些肿瘤负荷较高（如结外受累、最大肿瘤长度≥5 cm）、年龄≥65岁以及接受过CD19 CAR-T细胞疗法和自体造血干细胞移植（ASCT）的患者。入组患者的随访仍在进行中，计划中的2期研究将很快开始招募患者。
03、Pola-ZR2方案
2024 ASH年会上，赵维莅教授团队展示的另一项研究则探讨了维泊妥珠单抗、泽布替尼、利妥昔单抗联合来那度胺方案（Pola-ZR2）在不适合或体弱DLBCL患者中的疗效。研究显示，Pola-ZR2方案在不适合或体弱的DLBCL患者中显示出良好的疗效。尽管这些患者具有高危临床病理特征，但无论是初治还是复发/难治性、不适合或体弱的患者，都能从这一强效的四联疗法中获益。研究为Pola-ZR2方案在不适合或体弱DLBCL患者中的应用提供了临床证据。目前正在进行一项II期单臂试验，以进一步评估Pola-ZR2方案作为这些患者一线治疗的疗效和安全性，并探索该联合治疗组合的潜在治疗机制。
参考文献：
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