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对话日本BNCT之父小野公二：揭秘肿瘤治疗的第七驾马车
尹烨：
非常高兴今天能跟小野公二先生进行交流，他是把BNCT硼中子俘获治疗真正带入临床的第一人。 早在上世纪30年代科学家就已经发现了中子，50年代曾有美国科学家尝试用它来治疗，但当时有很多问题没有解决。 而这一系列的进展，将BNCT和对应的药物（硼药）真正用于临床，实际上要感谢来自日本的研究者。 我们也非常高兴地看到了在2020年开始，日本将BNCT正式批准用于临床，同年就进入了医保。 从目前已经公布的700多名患者的治疗效果来看，还是非常好的，它同时实现了生物靶向和放射靶向的双靶向，这是一种先进甚至是神奇的治疗方法。 今天我们非常高兴地见到了发明人小野先生，我会跟他请教一下，他是怎样进入到这个行业的。 小野公二：
正如您刚才所说，BNCT起源于1932年中子的发现，基于此，1936年首次提出了关于BNCT的构想，这就是最早期阶段。之后各国专家提出了很多的建议和想法，让这个技术和理念更加成熟。 然而，当时没有投入临床使用所需的可发射充足中子束流的中子装置和可以较好地选择性聚集于肿瘤内的硼化合物。由于这两大问题的存在，投入临床应用并不是那么简单的事情。 随后，1951开始的近十年间，美国进行了尝试性的BNCT临床研究，结果不如人意。因此，之后一段时间美国对BNCT的研究热度就冷了下来。 当时美国是以恶性脑肿瘤为研究对象开展的临床研究，但他们的试验结果非常糟糕，没有进行BNCT的患者生存期反而比接受了BNCT的受试者更长，同时出现了很多副作用。 因此，当时有两个重要课题有待解决：一、如何产生出高质量的中子束流；二、如何找到可以高选择性聚集在肿瘤内部的含硼化合物。 之后，虽然美国的研究者已经放弃了，但日本的研究者却一直坚持不懈地研究这些课题，最终取得成功。 我认为，这期间日本取得最重大的进展是1987年，神户大学皮肤科的三岛教授在恶性黑色素瘤的试验中，将硼结合到苯丙氨酸中形成了硼苯丙氨酸（Boronophenylalanine，BPA）。BPA在临床中的应用及取得的成功是十分重要的一步，可以说没有这一步就不会有BNCT今天的发展。 当时三岛教授主张BPA是仅对恶性黑色素瘤有效的含硼化合物，实际上我们现在已经发现它对大部分癌种都具有高选择聚集性。 刚才你也问到我进入这个行业的契机。1987年我还在京都大学医学部的临床研究室从事临床研究工作。当时为作准备，三岛教授决定使用京都大学的核反应堆开展临床试验。我的教授对我说“你去加入他们团队吧”（笑），这就是我进入BNCT领域最初的契机。 怎么说呢？类似于接了一道公命，并不是出于我本人的动机才去的。 当然，我之前一直知道有BNCT的存在，包括京都大学有核反应堆，也有很多从事相关基础研究的教授，但是直接参与进来，这是第一次。 从BNCT的试验结果来看，包括首例恶性黑色素瘤病例在内的患者都呈现出了非常好的治疗效果。 1991年，京都大学调任我担任BNCT研究员团队的正教授。当时，日本拥有正规核反应的大学只有京都大学，因此全国的研究者都聚集在京大，我的任务就是负责组织整合他们进行相关研究工作。 当时，连许多放射治疗专家都完全不知晓BNCT这项治疗技术，身边有教授甚至直接劝我说“要不然你放弃好了”。
尽管如此，当深入研究三岛教授的治疗情况，以及此后同样使用京大核反应堆进行的恶性脑肿瘤BNCT的试验结果后，我充分意识到了BNCT是一项与我们熟悉的传统放疗完全不同的治疗方法。 于是，不知不觉间，我专注投身于BNCT研究直到今天。 我被BNCT“俘获”了（笑）。 在之后的10年，我们秘密进行了一些临床，其余全是基础研究。 随后来到了本世纪，2001年，我们使用BPA对复发性头颈癌进行了BNCT治疗，取得了显著疗效。这是全球首例头颈癌BNCT，我们让全世界第一次知道了BNCT除了恶性黑色素瘤、脑肿瘤之外，还能应用于头颈癌。 所以当时也有很多人来关注这个事情，对我们来说是很大的一个动力。 这个病例是复发性腮腺癌患者，之前已经接受过常规放疗，也做了手术，但还是复发了，大部分肿瘤已经冲破皮肤裸露出来，还有大量从皮肤流出的渗出液。 我当时也怀疑对这么严重的病例实施BNCT真的会顺利吗？但有个医生支持我说：“小野教授，反正也没有其他更好的治疗方案了，那不妨去尝试一下。”于是，我们就去做了。 治疗结束三天后，我去医院看望了这位患者。令我震惊的是BNCT治疗前从患者皮肤流出的渗出液显著减少了，并且当我拍打肿瘤部位时患者几乎没有痛感。
这着实让我非常震惊，比起震惊更应该说，虽然理论上讲可能会发展成那样，但我认为在实际临床中能按照预想顺利推进，实在是了不起的成果。
当时，有人建议如果一次大量照射，即只实施1次治疗的话，出现严重不良反应就很麻烦了，暂且先照射一半吧。因此，我们只用了50%的中子量实施了照射。
1个月后，我们用剩余的50%实施了第2次照射。从结果来看，肿瘤逐渐缩小，受损皮肤完全被健康的新皮肤覆盖掉了。疗效非常好，令我十分震惊。现在也是得到了大幅缓解。
当时我们在做照射的时候，也担心有别的不好的副作用，所以说照射量只用了50%，但就取得了非常好的效果，这也是让我们比较吃惊的。
我还记得2002年，我们就把这个研究结果在德国的一个医疗国际大会上进行汇报，获得了很大的反响。很多研究人员一开始用不可思议的眼神看着我们，这个研究发表后，大家的眼神变得越来越犀利和认真了。
当时有很多参会的研究人员到我身边，说想要这个PPT。我就问他们，你们要这个资料干什么。他们说要申请研究基金。
那之前BNCT的治疗还仅限于皮肤癌、脑肿瘤，但从此它的范围进一步扩大，我认为BNCT的历史真正开始转动，或者说获得巨大的迈进，就是从这时候开始的。
那之后病例数也获得了持续的增加，包括脑肿瘤、头颈部肿瘤。最多的时候，我们一年治疗过差不多90个病人。
当时用的是京都大学的原子炉，设备还没有那么好，随着病例数不断增加，很多研究人员也发出声音，说不仅仅把它作为一项研究，能不能运用到临床当中去。
很多人就向日本厚生劳动省提出建议，我也找了人来商讨这个事，但因为设备还不是很健全，使用原子能还是有很多的不安因素，政府觉得你放在大学或研究机构长期这样使用，是不是也有别的不好的影响。所以之后大家就提了一个方案，看我们能不能一起开发加速器。
当时以京都大学为中心，包括日本的住友，在2007年的时候就开始做相关的研发工作，并做了第一个加速器，然后就进行了各种尝试。
2012年末的时候，我们针对复发的恶性脑肿瘤进行了实验。2013年，因为我要从京都大学退休了，所以想在退休之前完成这个事情。 我觉得非常高兴，头颈部的癌症通过BNCT的治疗不仅取得很好的效果，最明显的一点就是肿瘤缩小甚至消失，这个是显而易见的，而且也有一定的客观性，所以说可能会得到更多的认可。 但是针对这个脑肿瘤，虽然说治疗的效果还有真空期的效果是好的，但是可能影像上没有头颈部那么好。所以说我们接下来想通过更好的研究，获得更多的认可，看能不能将来进入保险。 之后在2020年6月，针对复发的头颈部癌症，BNCT也得到了保险的承认。 当时在日本真正有BNCT设施的，只有两家，第一家是在福岛县的南东北医疗研究中心，第二家就是我们大阪的医科药科大学，治疗的病例数达到780个左右，针对复发的癌症治疗效果也很好，完全缓解率达到了40%，完全加上部分，客观缓解达到了80%。我们觉得这个结果非常让人震惊。 我想表达就是说，日本目前头颈癌的患者有3万人，其中有将近30%的人可以适用于BNCT的治疗，但我们现在只治疗了800例左右，所以说我觉得这个还有很大潜力。 中国人口是日本的十倍，所以我想有更多的患者需要BNCT治疗技术，所以接下来，我们也想致力于在脑肿瘤取得很好的效果，也希望得到保险的认可。另外我们也在准备其他恶性肿瘤相关的临床实验。 尹烨： 非常感谢。所以我们总结一下，因为刚才小野教授基本上是讲了一个BNCT的活历史。 那么我们也看到了，第一个就是“第一性原理”，就是中子一定是可以治疗的，第二个就是坚持不懈，长达数十年的久久为功，最后一个是要加强合作，他用到了原子能机构、医疗机构、医疗器械，包括政府的支持。归根结底呢，集合这三个要素就造就了今天BNCT的成功。 我们也希望BNCT能有更多的适应证，能有更加亲民的价格，也能够惠及全球更多的人类。 小野公二： 今后要想BNCT的适应证获得扩大化和发展的话，就像您作为基因方面研究的专家，怎么样能把开发药物更精准地送到肿瘤这边，然后进行更精细化的治疗，这是一个非常值得让人期待的结果。 尹烨： 我们很高兴能够合作起来，让我们的基因技术可以做更好的评价，以及新的药物的开发，也再次感谢您愿意把这样一个好的技术带到中国来。