大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一组具有高度异质性的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），主要亚型为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）1。尽管免疫化疗在一定程度上改善了DLBCL患者的预后，但仍有30%~50%的患者陷入复发/难治（R/R）困境2。近年来，淋巴瘤领域专家持续探索创新治疗策略，使得R/R LBCL的治疗格局正在发生深刻变革。我国自主研发的LY007细胞注射液是一款靶向CD20的CAR-T细胞疗法，其作用机制独特，在R/R LBCL治疗中展现出良好潜力，有望为此类患者带来新的生存希望。
第18届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）于2025年6月17日-21日在瑞士卢加诺举行。这场权威学术盛会被誉为“恶性淋巴瘤领域的奥斯卡”，大会公布多项前沿研究成果，其中LY007细胞注射液Ⅰ期临床数据正式披露。值此之际，医脉通特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授，分享LY007的研发历程，深入剖析其创新机制带来的良好疗效，并展望其应用前景，以飨读者。
ICML现场直击
LY007研发之路：屡登国际舞台，彰显创新实力
作为我国自主研发的靶向CD20的新型CAR-T细胞疗法，LY007自研发伊始便备受关注。2021年，LY007在我国获批新药临床研究审批（IND），成为国内首个获批IND的靶向CD20 CAR-T细胞疗法。2024年5月，其治疗B-NHL的Ⅰ期临床研究首次登上国际舞台，中位随访5.09个月即展现出89%的最佳总体缓解率（BOR），初步彰显治疗潜力3；同年，在第66届美国血液学会（ASH）年会上公布的数据显示，中位随访7.2个月时BOR升至92%，最佳完全缓解（BCR）率达67%，进一步验证了其临床价值4。基于此，LY007在美国食品药品监督管理局（FDA）的IND申报正式启动。今年，第30届欧洲血液学会（EHA）年会更新的中位随访9.1个月数据显示，患者BOR维持在92%，BCR率提升至75%（表1）。此次，LY007继续亮相本届ICML大会，公布更多随访数据以及基础研究成果。
表1.LY007不同随访时间的疗效
20-BBz-OX40创新机制：立足未尽之需，开辟LBCL治疗新航道
LY007是国内首个获批IND的靶向CD20 CAR-T细胞疗法，其独特机制的设计思路源于对LBCL未满足治疗需求的深度思考，并在多个维度实现了突破：
其一，破局传统CD19抗原免疫逃逸困境
LY007选择在B细胞表面表达稳定且极少发生隐匿、修饰或脱落的CD20抗原为靶点，减少了因抗原内化与脱落导致的免疫逃逸，进而增强抗肿瘤作用。
其二，攻坚T细胞激活不足难题
T细胞完全活化需双重信号：“信号1”来自T细胞受体（TCR）与抗原-主要组织相容性复合体（MHC）的结合；“信号2”则由TNF受体超家族成员OX40与其配体OX40L结合提供，两信号协同驱动T细胞的分化、增殖与记忆形成，从而发挥抗肿瘤作用2。
研究发现，尽管DLBCL患者体内的OX40表达水平可达正常组织的11倍，但大量DLBCL患者OX40L表达不足，T细胞启动和激活不足，对免疫抑制剂反应不佳2。鉴于高表达OX40与DLBCL患者良好预后高度相关（图1），研究者在LY007中创新性引入OX40共刺激分子，并结合4-1BB共刺激结构域，通过CAR结构直接激活OX40信号，有效提高患者的T细胞抗肿瘤能力（图2）。
图1.OX40高表达和低表达DLBCL患者的Kaplan-Meier生存曲线
图2.LY007具有抗原非依赖性OX40信号的CAR结构
其三，突破CAR-T细胞“续航”瓶颈
除上述信号通路外，LY007还可激活BCL-2、NF-κB、AKT、MAPK等多重信号通路，增强CAR-T细胞对肿瘤微环境（TME）的适应能力，减少细胞凋亡与耗竭，同时促进细胞扩增并延长存续时间，有效增强CAR-T细胞“续航”能力。
通过这种创新设计，LY007在LBCL治疗领域逐渐展露头角，其临床价值正随着研究数据的持续更新而不断印证。
ICML揭晓关键数据：高扩增能力有望带来持久缓解
本届ICML大会公布的一项Ⅰ期临床试验评估了靶向CD20的20-BBz-OX40 CAR-T细胞在R/R LBCL患者中的疗效和耐受性5。
治疗前期，研究者对接受CAR-T细胞治疗的患者进行了单细胞RNA测序，发现达到完全缓解（CR）患者的T细胞中OX40基因表达明显上调，且OX40高表达T细胞与M2型巨噬细胞的相互作用增强。这一结果提示OX40信号可能具有对抗免疫抑制性TME的作用。基于此，研究者设计了20-BBz-OX40 CAR-T细胞，并经体外试验证实，相较于20-BBz、19-BBz和19-28z等传统结构，这种细胞展现出更强的抗肿瘤活性、增殖能力，以及对M2型巨噬细胞抑制的抵抗能力（图3-4）5。
图3.19-BBz、19-28z和20-BBz-OX40 CAR-T细胞与Raji细胞共培养，24小时后分析细胞毒性和细胞因子释放情况
图4.在M2型巨噬细胞条件下，19-BBz、19-28z和20-BBz-OX40 CAR-T细胞的细胞毒性和细胞因子释放情况
随后，该研究纳入13例R/R LBCL患者，采用scRNA-seq等技术，深入分析了CAR-T细胞的克隆动力学与转录谱特征。结果显示，中位随访12.0个月，患者6个月和12个月总生存（OS）率分别为100%和90.0%；总体客观缓解率（ORR）为91.7%，剂量水平3患者的ORR达100%（图5）。安全性方面，患者耐受性良好，未发生神经毒性和≥3级细胞因子释放综合征（CRS），仅3例患者出现短暂性1/2级低丙种球蛋白血症。进一步的转录组学分析表明，OX40信号可驱动CD4+CAR-T细胞持久克隆增殖与分化，并上调与T细胞活化、肿瘤微环境重塑相关的基因表达5。
图5.12例患者的疗效分析集
该研究证实，在CAR-T设计中引入OX40共刺激分子，可促进CD4+T细胞克隆扩增（图6），并增强其对免疫抑制性TME的抵抗能力，从而显著增强抗肿瘤作用。20-BBz-OX40结构以OX40介导的CAR-T细胞功能重编程为基础机制，在R/R LBCL治疗中展现出良好抗肿瘤疗效，且临床缓解持久、安全性良好，为优化R/R LBCL的治疗策略提供了新方向5。
图6.在体内CAR-T扩增过程中，通过流式细胞术检测外周T细胞亚群在T细胞总数中的百分比变化
赵维莅教授
在ICML大会上披露的LY007Ⅰ期临床数据备受瞩目，该数据证实，20-BBz-OX40 CAR-T细胞能有效克服肿瘤微环境（TME）的免疫抑制，驱动CD4+T细胞克隆扩增，实现持久临床缓解且安全性良好。随着研究的逐步深入，LY007有望为R/R LBCL治疗策略的优化指明新方向，让更多患者获得生存获益。
隆耀生物首席医学官朱宇翔博士
LBCL的复发难治问题长期困扰临床治疗。我国自研的LY007细胞注射液，创新性地将CD20靶点与OX40共刺激分子整合至CAR-T结构中，在克服免疫逃逸、增强T细胞激活、延长CAR-T细胞存续时间等方面实现重要突破，为患者带来新希望。
赵维莅 教授
主任医师，教授，博士生导师
国家杰出青年科学基金获得者
教育部长江学者特聘教授
科技部万人计划领军人才
百千万人才工程国家级人选
上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长
上海市重中之重临床医学中心主任
上海血液学研究所所长
中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长
中国病理生理学会理事，实验血液学专委会副主任委员
中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席
致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《The New England Journal of Medicine》《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》《LANCET HAEMATOL》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》等国际权威杂志发表文章110余篇，总影响因子超过1600。相关成果以第一完成人获国家科技进步奖创新团队奖1项，国家科学技术进步奖二等奖1项，省部级一等奖6项，获国家发明专利16项，主持国家科技部重点研发计划、863重大项目、国家自然科学基金重点项目多项
先后荣获“全国卫生系统先进工作者”、“全国三八红旗手”、中国青年女科学家奖、EBMT青年领袖奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢生命科学奖、上海市科技精英等多项荣誉
朱宇翔 博士
隆耀生物首席医学官
医学博士
日本国大阪公立大学生物医学专业
10年以上细胞治疗经验。曾在石药集团、高博医疗集团、西比曼生物科技集团从事临床开发工作，对各类细胞疗法有非常丰富的临床开发经验
参考文献：
1.Fox CP, et al.Br J Haematol. 2024;204(4):1178-1192.
2.Lu Y,et al.Clin Immunol. 2023;251:109637.
3.Zixun Yan, et al. 2024 ASCO. Abstract 7027.
4.Ling-Shuang Sheng, et al. 2024 ASH Poster 4822.
5.Ling-Shuang Sheng, et al.2025 ICML.Abstract.